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Dr. Alexandre Lobel
Dr. Alexandre Lobel

Síndrome do cromossomo X frágil 

por Alexandre Lobel

A síndrome do cromossomo X frágil é uma doença genética que causa diversos problemas de desenvolvimento, incluindo comprometimento cognitivo e dificuldades de aprendizagem. Os meninos geralmente são mais gravemente afetados do que as meninas. Com relação às mulheres na vida reprodutiva, a pré-mutação está relacionada com a insuficiência ovariana prematura (menopausa precoce).

Entre os sintomas manifestados estão atrasos no desenvolvimento da fala e da linguagem até os 2 anos de idade. As crianças com síndrome do cromossomo X frágil também podem ter ansiedade e comportamento hiperativo, como agitação e ações impulsivas, ou transtorno de déficit de atenção, que inclui a dificuldade em manter a atenção e concentrar em tarefas específicas.

Algumas características físicas também se tornam evidentes com a idade, entre elas rosto alongado e estreito, orelhas grandes, articulações flexíveis, maxilar e testas proeminentes. Nos meninos, os testículos aumentam após a puberdade, condição denominada macro-orquidismo.

A síndrome do cromossomo X frágil será abordada neste texto. A doença, apesar de ser pouco difundida, registra um percentual bastante significante de casos. Ele aborda as causas, destaca detalhadamente os principais sintomas, métodos diagnósticos e tratamento.

O que causa a síndrome do cromossomo X frágil?

Mutações no gene FMR1, sigla em inglês para Fragile X Mental Retardation, causam a síndrome do cromossomo X frágil. O gene é responsável pela produção de uma proteína com o mesmo nome que ajuda a regular a produção de outras importantes para o desenvolvimento de sinapses, conexões entre as células nervosas fundamentais para a transmissão de impulsos.

Quase todos os casos de síndrome do X frágil resultam de uma mutação na qual um segmento de DNA, conhecido como repetição do tripleto citosina-guanina-guanina (CGG), bases nitrogenadas do DNA, é anormalmente expandido dentro do gene FMR1 e este aumento de repetições inativa o gene, impedindo que ele produza a proteína FMR. A deficiência dessa proteína interfere nas funções do sistema nervoso, originando os sinais e sintomas da síndrome. Normalmente esse gene apresenta até 55 repetições da sequência CGG, e os pacientes que apresentam mais de 200 repetições são considerados mutados.

O gene alterado pode se apresentar apenas na fase de pré-mutação, quando está ativo e não provoca a manifestação de nenhum sintoma aparente, em que encontramos 55 a 200 repetições da sequência CGG no gene FMR1. Porém, a mutação pode evoluir e tornar-se completa quando ele é transmitido. Ou seja, nos receptores, o gene FMR1 silencia e origina os sintomas da doença.

Como possuem dois cromossomos X, as mulheres com o gene em pré-mutação ou mutação completa em um deles têm igual probabilidade de transmitir o gene normal ou o alterado para filhos e filhas. No entanto, se herdarem o gene em mutação completa, ambos podem ser afetados.

No entanto, nas meninas, da mesma forma, apenas um cromossomo é afetado, por isso elas tendem a desenvolver sintomas mais leves. Os meninos, por outro lado, desenvolvem sintomas de maior gravidade.

Quando os homens são portadores do gene alterado, em qualquer fase de mutação, o transmitem somente para as filhas. A herança é apenas do gene em pré-mutação, mesmo quando o pai apresenta a mutação completa. Portanto, elas não são afetadas pela síndrome.

Apesar de não serem afetadas, as mulheres com a pré-mutação têm risco aumentado de desenvolver uma condição em que os sintomas da menopausa iniciam antes dos 40 anos, chamada insuficiência ovariana prematura ou falência ovariana precoce (FOP).

Ao mesmo tempo que ela provoca a perda da fertilidade, aumenta ainda o risco para o desenvolvimento de doenças cardíacas e osteoporose, assim como os filhos podem herdar o gene em pré-mutação ou mutação completa.

A transmissão da síndrome do cromossomo X Frágil, entretanto, pode ser prevenida pelo rastreio genético realizado durante a gravidez como parte dos exames de pré-natal ou pelo tratamento de fertilização in vitro (FIV), com a realização do teste genético pré-implantacional (PGT), técnica complementar ao procedimento que analisa as células embrionárias, possibilitando a seleção e transferência apenas de embriões sem a doença.

O teste pode ser feito por qualquer pessoa, independentemente de ser ou não infértil, desde que submetida ao tratamento.

Quais são os sintomas da síndrome do X Frágil

Veja, de forma detalhada, os principais sintomas da síndrome do cromossomo X frágil. É importante procurar auxílio médico se houver a manifestação de qualquer um, isoladamente ou em associação, ou histórico familiar de deficiência intelectual.

Mesmo que a doença não tenha cura, os sintomas podem ser controlados, garantindo mais qualidade de vida aos portadores. No entanto, os resultados são bem mais expressivos quando a doença é diagnosticada precocemente:

Como diagnosticar a síndrome do cromossomo X frágil?

A síndrome do cromossomo X frágil deve ser investigada em crianças e adultos que apresentem algum sintoma de deficiência intelectual ou se houver histórico familiar dessas deficiências, independentemente da definição do diagnóstico. Também pode ser pesquisado em mulheres com diagnóstico de insuficiência ovariana precoce.

O exame que analisa o DNA em amostras de sangue e possibilita a detecção do gene em pré-mutação ou em mutação completa é primeiro realizado para diagnosticar a síndrome. Posteriormente o diagnóstico é confirmado por outros. Os mais comuns são o Southern blot e o PCR (reação em cadeia da polimerase).

O Southern blot mede o tamanho da repetição de CGG. Um número maior de cópias do que o normal indica aumento na quantidade de DNA no local do gene FMR1.

Já o PCR é uma ferramenta molecular que utilizada diferentes temperaturas para simular o processo de duplicação das cadeias de DNA que naturalmente ocorre no organismo, possibilitando a obtenção de muitas cópias de uma sequência específica, amplificando, ao mesmo tempo, a região-alvo determinada.

Como a síndrome do cromossomo X frágil é tratada?

O tratamento tem como propósito melhorar os sintomas e a qualidade de vidas das pessoas portadoras da síndrome, uma vez que a doença não tem cura.

São prescritos medicamentos para atenuar os sintomas de depressão, agressividade e ansiedade, frequentemente manifestados pela doença. Todas as pessoas afetadas, mesmo nos casos em que os sintomas são menos severos, devem ser submetidas a terapias de fonoaudiologia e ocupacional para minimizar os impactos cognitivos.

O acompanhamento psicológico também é fundamental, assim como o pedagógico para facilitar o desenvolvimento escolar. Dessa forma, é possível garantir que as crianças desenvolvam mais seus potenciais, tenham maior interatividade social e, consequentemente, inclusão no ambiente em que vivem.

Para as mulheres que apresentam menopausa precoce e desejam engravidar, é indicada a fertilização in vitro (FIV) com óvulos doados, tratamento chamado de ovodoação. Nas mulheres que não desejam a gestação, pode-se considerar a reposição hormonal.

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